Medizinische Grundlagen und Wirkungsweisen der Hyperthermie.

Medizinische Grundlagen und Wirkungsweisen der Hyperthermie. von Gemeinschaftspraxis Dr. Nahid Aghdai-Heuser & Rainer Schregel

Von: Gemeinschaftspraxis Dr. Nahid Aghdai-Heuser & Rainer Schregel  13.10.2008
Keywords: Therapie, Naturheilverfahren, Onkologie

Die Hyperthermie in der Onkologie Eine wirksame neue Behandlungsmethode von Prof. Dr Andras Szasz und Forschungsgruppe Biotechnologie. Fakultät für Maschinenbau, Szent Istvan Universität, Gödöllo, Ungarn Faculty of Engineering, Strathclyde University, Glasgow, Großbritannien Zusammenfassung Die Hyperthermie ist eine Tumortherapie, die sich rasch weiterentwickelt. Das Wort Hyperthermie bedeutet „erhöhte Temperatur“ und bezeichnet in der Onkologie die Erwärmung von Tumoren. Die Erhöhung der Tumortemperatur hat mehrere günstige physiologische Wirkungen, beispielsweise eine verringerte relative Durchblutung des Tumors, Zellmembranveränderungen, Azidose, ATP-Verlust, eine veränderte DNA-Replikation und eine verstärkte Immunreaktion. Diese Behandlungsweise liefert gute klinische Ergebnisse bei nur leichten Nebenwirkungen. Dennoch wurde eine Reihe von nichtthermischen Effekten und Ungleichgewichts-Effekten festgestellt, die sich auf die Behandlungsergebnisse auswirken. Zur selektiven therapeutischen Hyperthermie lokalisierter Tumoren stehen heute außerdem mehrere grundlegend verschiedene technische Lösungen zur Verfügung, bei denen die Hyperthermie entweder allein oder in Verbindung mit anderen Krebstherapien eingesetzt wird. Die neue Wissenschaft und die technischen Fortschritte machen weitere Forschungen und die Ausarbeitung neuer Behandlungs-standards erforderlich. Einleitung Der Einsatz der Hyperthermie in der Krebsbehandlung wurde erstmals von Hippokrates für die Behandlung von Brusttumoren dokumentiert. Auch im gesamten Mittelalter wurde Hyperthermie erwähnt, aufgrund unzureichender Erhitzungsmethoden entwickelte sich die Hyperthermie jedoch nie zu einer gängigen Behandlungsmethode. Ende des letzten Jahrhunderts wurde es möglich, durch elektromagnetische Felder Energie zuzuführen, diese Methode fand allerdings erst vor ca. 30 Jahren verbreitete Anwendung für die Hyperthermie. Die Mechanismen der Hyperthermie in der Onkologie werden seither diskutiert, was zu einer wachsenden Anzahl an internationalen Konferenzen, Büchern und Zeitschriften über die Hyperthermie führte.

Der heutige Stand der Hyperthermie ist mit dem der Radiologie in ihren Anfängen vergleichbar. Als die ionisierende Strahlung entdeckt wurde, vertraten viele die These, dass sie für die Onkologie von Nutzen sein könnte, doch erst mehrere Jahrzehnte später standen die exakte Dosis, die Kontraindikationen, die Grenzen und die Bedingungen einer optimalen Behandlung fest. Der Hyperthermie fehlen heute – wie vielen neuen Behandlungsmethoden – ausreichende Behandlungserfahrungen und langfristige, umfassende Statistiken, die uns dabei helfen könnten, den Einsatz der Hyperthermie für sämtliche Indikationen zu optimieren. Dennoch werden wir eine Fülle an Informationen über die Mechanismen und Wirkungen der Hyperthermie aus der wissenschaftlichen Literatur und aus unseren eigenen Erfahrungen bieten, in der Hoffnung, den Wert der Hyperthermie für weitere Forschungen nachzuweisen.

Wirkmechanismen In den Anfangszeiten der Hyperthermie wurde eine einfache Wärmediffusion mit Hilfe von Heißwasser- oder -wachsbädern und erhitzten Gegenständen angewandt. Heute wird fokussierte und unfokussierte Energiezufuhr mittels elektromagnetischer Felder eingesetzt. In diesem Abschnitt werden wir einen Überblick über einige gut erforschte und allgemein anerkannte Mechanismen geben, auf die ein Teil der Erfolge und der Unzulänglichkeiten der Hyperthermiebehandlungen zurückzuführen sind.

1. Höhere Ausgangstemperatur Das schnelle Wachstum und der größere Stoffwechsel von Tumoren haben in der Regel zur Folge, dass Tumoren eine höhere Temperatur als die Ausgangstemperatur des umliegenden gesunden Gewebes aufweisen. Daher ist anzunehmen, dass durch eine Erhöhung der Ausgangstemperatur der Tumor selektiv zerstört werden kann, bevor das umliegende gesunde Gewebe geschädigt wird.

2. Gefäßveränderungen Es wurde nachgewiesen, dass ein Temperaturanstieg in bestimmten Tumoren eine Vasokonstriktion bewirkt, die wiederum zu einer verringerten Durchblutung und Wärmeleitung führt, während gleichzeitig in gesunden Geweben eine Vasodilatation und hierdurch eine stärkere Durchblutung und Wärmeleitung in diesem Bereich verursacht werden. Da die Durchblutung und Wärmeleitung im Tumor verringert werden, bleibt die von der Hyperthermie erzeugte Wärme im wesentlichen im Tumor und verursacht eine selektive Erhöhung der Tumortemperatur. Häufig wurde jedoch ein verstärkter Blutfluss aufgrund der Hyperthermie beobachtet. Dennoch ist die Durchblutung des Tumors stets geringer als die Durchblutung des umgebenden gesunden Gewebes, sodass eine wirksame Hitzefalle entsteht.

3. Zellmembranveränderungen Es ist seit langem bekannt, dass die Hyperthermie ein Weichwerden und Schmelzen der Lipid-Doppelschicht bewirken, die Lipid-Protein-Interaktionen verändern und Proteine denaturieren kann. Alle diese Ereignisse können die Teilungsfähigkeit einer Tumorzelle wesentlich beeinträchtigen.

4. Veränderungen von Ionengradienten und Membranpotential Durch Temperaturerhöhungen werden strukturelle Veränderungen in transmembranen Proteinen verursacht, wodurch wiederum eine Veränderung des aktiven Membrantransports und der Membrankapazität ausgelöst wird, sodass es zu wesentlichen Veränderungen bei den Kalium-, Kalzium- und Natriumionengradienten, dem Membranpotential und der Zellfunktion kommt und eine thermische Blockierung elektrisch erregbarer Zellen die Folge ist.

5. Azidose Die HoweverHyperthermie steigert die Geschwindigkeit biochemischer Reaktionen und daher auch den Stoffwechsel. Häufig ist jedoch nicht genug Sauerstoff für den gesteigerten Stoffwechsel vorhanden, sodass es zu Hypoxie und einem anaeroben Stoffwechsel kommt, bei dem Laktat produziert wirdund die Zelle durch Azidose zerstört wird. Die Azidose kann durch die Gabe von Glukose vor der Behandlung begünstigt werden.

6. ATP-Verarmung Ein gesteigerter Stoffwechsel kann die zellulären ATP-Speicher beträchtlich entleeren, was zu einer erhöhten Zellzerstörung führt.

7. Veränderung der DNA-Replikation Erhöhte Temperaturen können die DNA-Replikation verlangsamen oder sogar stoppen. Es wurde die These aufgestellt, dass dies sensibilisierend für die Strahlentherapie wirkt.

8. Verstärkung der Immunreaktion Die Hyperthermie hat nachgewiesenermaßen eine stimulierende Wirkung auf das Immunsystem, wobei Zunahmen bei der natürlichen Killerzellaktivität beobachtet wurden. Darüber hinaus bewirkt die erhöhte Temperatur, dass tumorspezifische Antigene auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen verbreitet werden, und trägt dazu bei, dass diese Antigene in die Extrazellulärflüssigkeit abgegeben werden.

9. Schmerzlinderung Bestimmte elektrische Felder (TENS) werden regulär für die Schmerzlinderung eingesetzt. Auch die Hyperthermie – insbesondere die durch elektrische Felder erzeugte Hyperthermie – hat sich während der Behandlungen als signifikant Schmerz lindernd erwiesen.

Kombinationsbehandlungen
Die meisten heutigen Krebsbehandlungsmethoden sind aufgrund ihrer hohen Toxizität schwer verträglich. Meist werden die Patienten mit Chemotherapie und Strahlentherapie bis zur Toxizitätsgrenze behandelt, um eine maximale Tumorzerstörung zu erzielen. Diese Behandlungsmethoden reichen häufig jedoch nicht aus. Die Hyperthermie ist ideal als Kombinationstherapie geeignet. Sie ist mit einer nur geringen Toxizität und nur leichten Nebenwirkungen verbunden und bewirkt nachweislich Synergien mit vielen der herkömmlichen Behandlungsverfahren.

1. Strahlentherapie
Die Synergie von Hyperthermie und klassischer ionisierender Strahlung ist bekannt. Diese Synergie beruht in erster Linie auf den komplementären Zielen der beiden Behandlungsformen (Tabelle 1). In kurzen Worten: Die ionisierende Strahlung ist am wirkungsvollsten in der M- und der G1-Phase in relativ alkalischen, gut mit Sauerstoff versorgten Regionen. Die Hyperthermie hingegen hat die stärksten Wirkungen in der S-Phase in relativ sauren, hypoxischen Regionen. Die aktivsten Bereiche eines Tumors und die Regionen, die weit von der Blutversorgung entfernt sind, sind meist hochgradig hypoxisch und daher besitzt die Bestrahlung in diesen Bereichen eine nur geringe Wirksamkeit. Die Hyperthermie beschleunigt jedoch den Zellstoffwechsel und verstärkt dadurch die Hypoxie so sehr, dass es zur Apoptose und Nekrose kommt. Außerdem tragen die oben beschriebenen Gefäßveränderungen zu der Synergie bei, indem die Durchblutung insgesamt gesteigert wird, sodass eine beträchtliche Sensibilisierung für ionisierende Strahlung erreicht wird.

2. Chemotherapie
Chemotherapiemittel werden über den Blutkreislauf in den Tumor transportiert, daher ist diese Behandlungsform in den Regionen am wirksamsten, die sich in der Nähe der Gefäße befinden und gut mit Sauerstoff versorgt werden. In dieser Hinsicht gleicht die Chemotherapie der Strahlentherapie, da beide in erster Linie auf Regionen mit starker Durchblutung abzielen. Wie oben erläutert, ergänzen sich diese Region und die durch Hyperthermie wirksam behandelten Regionen. Darüber hinaus verbessert ein Temperaturanstieg die Wirksamkeit der Chemotherapie aufgrund höherer Reaktionsgeschwindigkeiten und eines thermisch aktivierten Stoffwechsels. Dies hat einen besseren therapeutischen Index zur Folge, mit einer größeren Zielspezifität und einer Verringerung der systemischen Nebenwirkungen. Ferner wirken Chemotherapiemittel speziell auf Zellen in der M- und der G2-Phase und besitzen eine nur geringe oder keine Wirksamkeit bei Zellen in der G0-Phase. Die Hyperthermie verringert die durchschnittliche Zeit, in der sich die Zellen in der G0-Phase befinden, und verbessert daher das Ansprechen der Zellen auf die Chemotherapie

3. Chirurgie
Die Hyperthermie hat sich ebenfalls deutlich vorteilhaft für chirurgische Eingriffe erwiesen. Durch die von der Hyperthermie hervorgerufene Hemmung der Angiogenese und den Hitzestau wird die Kontur des Tumors häufig deutlich und der Tumor schrumpft in vielen Fällen, sodass nun Operationen möglich werden, die zuvor riskant waren. Die postoperative Anwendung der Hyperthermie wurde als vorbeugend gegenüber Rezidiven und metastatischen Prozessen betrachtet. Auch die intraoperative Abtragung durch Hochfrequenz wurde eingesetzt, um bessere Operationsergebnisse zu erzielen.

4. Gentherapie
Die Kombination von Hyperthermie und Gentherapie ist sehr vielversprechend, wie aus dem erfolgreichen Einsatz der Hyperthermie in Kombination mit der durch Hitzeschock-Promoter vermittelten Gentherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs hervorgeht. Die Hyperthermie verbesserte die Resultate der Hitzeschock-Promoter-Gentherapie durch die Induktion lokaler HSP-Produktion und die Steigerung der lokalen Freisetzung aus Liposomen. Es hat sich gezeigt, dass diese Kombinationstherapie hochgradig selektiv auf Mammakarzinom-Zellen wirkt.

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